第3讲 临床研究中使用PROs的要点

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-第3讲-

原创作者：石丘玲

PROs在临床科研和实践中已得到越来越广泛的应用，FDA，EMA以及国际生活质量研究协会（ISOQOL）陆续发布更新了PRO在临床试验中的使用指南，本章将简单介绍在指南中提出的使用PROs进行临床科研需要特别关注的要点

1．PRO量表选择

面对大量的PRO量表，如何选择一个合适的PRO量表是研究者首先面临的问题。作为直接临床结局之一， PROs选择首先要遵守临床科研的基本原则：测量指标为研究目的服务。因此量表的选择应该是研究者在明确自己所要解答的科研问题前提下，与PROs专业人员共同完成。综合各类指南，笔者认为，选择PRO量表需要考虑的关键点有：

1) 合适度（appropriateness）：其测量内容是否与研究所关注的内容一致，回顾时间段（recall period）是否符合研究设计及目的

2) 信度（reliability）效度（validity）：能否全面精确地测量该内容

3) 反应度/灵敏度（responsiveness/sensitiveness）：能否灵敏反映调查内容随时间的变化（如治疗前后）

4) 可行性（feasibility）：能否在研究设定环境中（人群，频率）顺利使用

5) 可解读性（interpretability）：是否提供结果解释所需参数（如阈值，参考值，最小临床意义变化值等）

2．PRO数据收集及质量控制

1) 独立完成：与传统流行病学调查中对调查员一致性的要求不同，一份标准的PROs量表由于在制作过程中已遵循心理测量学原则，考虑了被调查对象的理解力和完成能力，因此有效的PROs量表数据采集应该是由被调查对象独立完成，其他人（包括调查员，医护人员，家属等）都不能予以解释以帮助理解，只能在被调查对象无法阅读的情况下“照本宣科”。 

2) 严格遵守量表格式：量表格式是量表信效度验证的重要部分，无论是纸质、电子还是电话调查形式，量表条目顺序，测量尺度都不能随意变动。若因为转换到不同信息平台必需做出格式上的变动，应得到量表制作者书面同意，并争取格式一致性研究文献支持。

3) 质量控制：PROs研究因为其“患者独立完成“的特性，对数据质量提出了较常规数据采集更高的要求。研究人员需要在纳入患者时详细解释研究意义和完成量表的重要性，在预设时间即时提醒完成调查，检查数据完整性。为保证“独立完成”，每份量表需注明调查时间，并有患者签名（电子/纸质）；若通过电话调查，则由调查人员签名并注明量表完成方式。

4) 电子PRO数据收集系统（ePRO）：ePRO的出现解决了传统纸质PRO的诸多缺点，如难收集、难整理等增加医生工作负担的问题，并在减少缺失方面具有优势，但其使用也需遵循上述原则。另外需要注意的是某些人群（如老年，重病）无法使用ePRO，如果这部分人群被排除在研究对象之外，在研究设计和结果解读时需要考虑由此造成的选择偏倚。

3. 数据分析和结果解释

1) 根据研究目的制定分析计划：作为直接临床结局的一种，“分析方法为研究目的服务”是基本原则。

2) 专业人员执行：PRO数据通常具有多维多时间点的特征，因此其分析方法相对传统临床结局（如：生存）要更复杂，相关方法多见于心理测量学和统计学博士课程，因此需要PRO数据统计专业人员负责。

3) 数据分析标准：目前学术界对PRO数据分析尚无同一的指南，2016年，欧盟癌症研究中心（EORTC）主导成立了“国际PRO及生活质量数据分析标准制定委员会” (SISAQOL) ，旨在通过发表综述及共识为PRO结局指标的分析提供指导性意见。

4) 结果解释需要特定参数支持：PRO分值多样，其解读需要参数将这些数字与临床意义结合。 比如：最小临床意义变化值（Minimal clinically important differences, MCID）其定义是患者（或临床）认可的最小测量变化值，通常在以PRO为终点的研究设计，数据分析和结果报告中应用。确定MCID可用校标法或分布法，采用与临床结局相关的校标形成的MCID更易于在临床的应用和解释，相比常用的统计学显著差异，MCID可定量“显著差异”到底有多大，由此解读的两次测量间分值的差异更具临床应用价值。

参考文献：

Bottomley A et al. Analysing data from patient-reported outcome and quality of life endpoints for cancer clinical trials: a start in setting international standards. Lancet Oncol. 2016 Nov;17(11):e510-e514. 

Calvert M, et al. Guidelines for Inclusion of Patient-Reported Outcomes in Clinical Trial Protocols. JAMA 2018, 319(5): 483-9.

Chan EKH, et al. Implementing patient-reported outcome measures in clinical practice: a companion guide to the ISOQOL user's guide. Quality of life research. 2019, 28(3): 621-627.

Jensen RE, et al. Review of electronic patient-reported outcomes systems used in cancer clinical care. J Oncol Pract 2014, 10(4): 215-222.

下一讲我们将根据临床实例讲解量表选择的关键问题和技术细节，并对肿瘤研究领域常用量表逐一进行介绍。

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